生技醫藥獎得主
馬克 · 費爾德曼
2020
貢獻概要

生物製劑的問世為疾病治療帶來革命性進展。今年,唐獎要表彰的領域則是利用生物製劑來抑制免疫系統中的一個重要蛋白質類別「細胞激素」家族中的三位成員。細胞激素(cytokine)在身體各器官、組織和細胞之間扮演極為重要的訊息傳遞角色。能製造並分泌細胞激素的細胞有很多種,但主要是免疫細胞。分泌出來的細胞激素會和目標細胞表面的受體作用,藉此進行各種細胞間訊息的傳遞。細胞激素在宿主被病原感染時扮演重要的角色,因此被視為免疫調節劑,和許多疾病的發展與進程有關連,包括發炎性疾病、自體免疫症候群及癌症。起初有一些細胞激素,因為是白血球 (leukocyte) 所分泌的,因此被命名為介白素 (interleukin,有時翻譯為白血球介素),其中inter- 的字首指的是「彼此之間的溝通」,而 -leukin的字尾反映許多這些蛋白質是由白血球所製造的,並且作用於白血球上。其中腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)、介白素-1 (interleukin-1, IL-1) 及介白素-6 (interleukin-6, IL-6) 這三種細胞激素最廣泛被研究。作用於這三者的生物製劑則是當今最普遍被使用的生物藥,而今年的三位唐獎得獎人在這些細胞激素的發現或藥物開發歷程中,具有轉捩性的影響。

 

2020BSCN

 

腫瘤壞死因子(TNF)是一個多功能的細胞激素,在許多細胞活動中扮演重要角色,其中最主要的功能是調節免疫細胞。當它的分泌量失調時,會釀成各種人類疾病,包括發炎性疾病、自體免疫疾病和癌症。目前認為TNF最主要的角色是發炎中的細胞所分泌的細胞激素,具有促進發炎的作用。現今在英國牛津大學任教並且在Somerville College擔任資深研究員的馬克·費爾德曼(Marc Feldmann教授是第一位證明類風濕性關節炎的病人中,疼痛的關節處有異常多的促發炎細胞激素,並且發現是以TNF為主。接著他與同事合作研究類風濕性關節炎的疾病機制,並且提出抑制TNF即可治療關節炎的學說。他利用小鼠模型證明用特定抗體抑制這一個細胞激素可以減緩發炎。而後他和一家藥廠合作,成功開發出治療類風濕性關節炎的抗TNF抗體藥物。如今,抗TNF的生物製劑已成為治療類風濕性關節炎及其他自體免疫及發炎性疾病的標準使用藥物,抑制發炎及其他破壞組織的反應,讓原本使人嚴重衰弱的疾病變成得以控制的疾病。因此,抗TNF的治療方法使自體免疫及發炎性疾病的治療得以向前邁進一大步。費爾德曼的貢獻包括提出最先的學說、藥物的發現以及推到臨床的應用。他將實驗室內的發現,轉換成強而有效的治療方法。

 

介白素-1 (IL-1,包含IL-1αand IL-1β) 是會調控免疫及發炎反應的細胞激素。現今美國科羅拉多大學醫學教授查爾斯·迪納雷羅(Charles Dinarello)教授當初在尋找會引起發燒的內生致熱原蛋白質,最後純化出現稱為IL-1β的蛋白質並選殖出它的基因。後來其他科學家辨識出另一個相關的蛋白質,稱為IL-1受體拮抗因子 (IL-1Ra),可以抑制IL-1的生物活性。重組的IL-1Ra被開發成為藥物,用以治療類風濕性關節炎,繼而獲得食品藥物管理署的認證。臨床的發展奠定IL-1為炎症調控者的角色,並且印證了Dinarello對細胞激素生物學以及發炎性疾病病因的貢獻。Dinarello被視為細胞激素研究的奠基者之一,建築在他突破性的研究上,IL-1β被確認是發燒及發炎性疾病中的關鍵調控者,進而催生各種以IL-1為標的的治療新方向。

 

現今任職於日本大阪大學的岸本忠三 (Tadamitsu Kishimoto) 教授,在研究一般免疫反應機制的時候,發現到一個會調節抗體產量的細胞激素,這個因子在日後被命名為介白素-6 (IL-6)。他的團隊辨識並且選殖出IL-6及其受體,進而證明IL-6和許多發炎性疾病的成因有關,包括類風濕性關節炎及幼年特發性關節炎等。岸本教授製備了抗IL-6受體的單株抗體,協助進行數起類風濕性關節炎及幼年特發性關節炎的大規模臨床試驗,測試抗體在病人體內的安全性,最後獲得多國食品藥物管理署的認證,用以治療數種自體免疫疾病。岸本教授顛覆性的研究,使細胞激素的研究領域從描述生物學跨進了現代的分子科學與醫學領域,造就許多臨床上的大幅躍進,為多重器官嚴重衰竭的慢性病開發出新的藥物。岸本教授的貢獻貫穿基礎科學發現、提出學說、開發藥物,進而推及到實際的臨床應用。

 

這三種細胞激素在許多疾病的進程扮演關鍵的角色,特別要提的是它們在「細胞激素風暴」中的重要性。有各種會引起細胞激素風暴的因素,遭受到外界感染是一種,因此它是病毒感染疾病常見的併發症,其中包括嚴重特殊傳染性肺炎COVID-19。對抗這三種細胞激素的生物製劑都是熱門被研究的藥物,有部分已在COVID-19所造成的細胞激素風暴中確認發揮療效,初步結果令人振奮。

 

馬克·費爾德曼、查爾斯·迪納雷羅及岸本忠三這三位科學家的貢獻改變了世界,因他們而誕生的生物製劑造福了成千上萬因自體免疫或發炎性疾病而受苦的病患。

20150501 奧比薩克思在建中演講