生技醫藥獎得主
約翰•曼德森
2018
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酪胺酸激酶抑制劑（Tyrosine kinase inhibitor，TKI）是標靶治療之原型，對於癌症治療貢獻卓越。美國索爾克生物研究所生物學教授東尼•杭特博士，是首位發現酪胺酸可以被磷酸化的科學家，因其發現致癌基因src是一個酪胺酸激酶。此開拓性的發現使他成為整個酪胺酸激酶抑制劑（Tyrosine kinase inhibitor, TKI）研究領域的鼻祖。蛋白質由二十多不同種的胺基酸所組成，而激酶（Kinase）是可以將磷酸基轉移到特定胺基酸上的一種酵素。當時科學家的認知中，只有絲胺酸（Serine）和蘇胺酸（Threonine）兩種胺基酸可以被磷酸化，然而在發現第三種胺基酸「酪胺酸（Tyrosine）」可以被磷酸化之後，世人對於細胞活動如何被調控突然有了全新的認知，許多和生物發育、致病息息相關的調控機制才陸續被發現。在人類基因體中，酪胺酸激酶家族僅佔蛋白質激酶中的少數，卻佔致癌基因中較高的比例，因為很多酪胺酸激酶乃位於細胞表面的受體，負責接收外來環境的訊號（例如各種生長因子），扮演控制細胞如何生長的關鍵角色。一旦酪胺酸激酶發生突變，會導致細胞在沒有外來環境訊號的驅使下仍一直保持活化狀態，造成細胞不斷生長，最後形成惡性腫瘤。

 

後人發現，只要用小分子或抗體來堵住酪胺酸激酶的活性部位，進而阻斷活化訊息之傳遞，確實可以阻止癌細胞生長，是治療癌症有效的方法。突變或活化的酪胺酸激酶是癌症極好的診斷與預後標記物。除了和細胞生長有關，如今已證明酪胺酸激酶和細胞遷移、存活和其他惡性表型有關聯性。杭特於1979年在索爾克生物研究所的大發現，為後來二十年酪胺酸激酶致癌基因的活躍研究鋪路，進而發展出各種TKI。爾後四十年，此領域依然蓬勃發展。他並且還證明癌細胞中酪胺酸被大量磷酸化。他和同事巴特•薛弗頓（Bart Sefton）開發出很多抗磷酸酪胺酸的抗體，是研究癌症訊號和找出TKI強而有力的工具。酪胺酸激酶的研究領域因杭特而展開，揭開了訊息傳遞研究黃金時代的序幕，其貢獻對現今標靶治療的成功功不可沒。

 

美國奧勒岡健康與科學大學奈特癌症研究所所長布萊恩•德魯克爾博士，成功將imatinib（商品名：基利克Gleevec®）應用於慢性骨髓性白血病（CML），是推動其臨床試驗的醫師科學家，使Gleevec成為TKI標靶治療的先驅。Gleevec抑制的對象是突變過後的Abl酪胺酸激酶。在CML患者中，Abl發生易位到不同的染色體位置（Bcr斷裂點簇集區）而變成Bcr-Abl，使得Bcr-Abl酪胺酸激酶永遠處於活化狀態。Gleevec藉由抑制Bcr-Abl酪胺酸激酶進而關掉致癌訊號，驗證了杭特當初對於酪胺酸激酶的假設。除了Abl之外，Gleevec也會抑制Kit、PDGF和其他酪胺酸激酶致癌蛋白，用於治療急性淋巴母細胞白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）和因Kit蛋白過度表現而產生的某些胃腸道基質瘤（GISTs)。如今已有29種TKI通過臨床試驗而應用於疾病治療。很顯然，德魯克爾首波成功的臨床試驗為標靶治療的時代吹響了號角，各種標靶至今仍不斷推陳出新。德魯克爾也有參與湯瑪士•羅伯特（Thomas Robert）實驗室4G10抗體的開發。該抗體可以辨識磷酸酪胺酸，在諾華藥廠的合作同仁當初將它應用於Gleevec的篩選。Gleevec是第一個成功用於酪胺酸激酶標靶治療的小分子抑制劑，而德魯克爾的貢獻不僅包含了開發，也涉及其應用。

 

美國MD安德森癌症中心的前任校長約翰•曼德森博士，當年和戈登•佐藤（Gordon Sato）還在加州大學聖地牙哥分校的時候，決定採取另一種策略：若要關掉細胞表面的受體酪胺酸激酶，另一種可能性是開發抗體來阻擋暴露於細胞外側的受體部位。如此一來，原本於自然狀態會跟它結合的配位子（例如生長因子）便無法跟它結合了，受體酪胺酸激酶便會停止活化。他們想到，用抗體去阻擋肺癌表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）或許會是治療癌症有效的方法。EGFR是受體酪胺酸激酶（receptor tyrosine kinase）的原型，位於細胞表面，是驅動細胞生長的主要引擎。 在很多種癌症中都發現它過度表現或是因突變而致癌。曼德森與團隊進行臨床前研究，進而開發抗EGFR的抗體cetuximab（商品名：爾必得舒Erbitux®）。他不遺於力推動臨床試驗，最終獲得美國食品藥品監督管理局(FDA)核准用於大腸癌與頭頸癌的治療。這是第一個利用抗體去抑制受體之酪胺酸激酶活性的標靶治療方法，激勵了許多人跟進。

 

總結，蛋白質酪胺酸磷酸化與酪胺酸激酶的發現，為接下來四十年的研究播下種子，使世人對於細胞生長與癌症發生的基礎原理得以透徹了解。酪胺酸激酶標靶治療的開發徹底改變了醫院治療癌症的方法，成為癌症患者的福音。人們終於敢奢望，癌症終究有一天可以被治癒。唐獎今年的得獎者，對於科學和社會的貢獻無法度量。他們的成就充分展現傑出基礎研究如何轉化成臨床應用，造福全人類。

20150501 奧比薩克思在建中演講