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官方網站 |
https://wcp2023.org/ |
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活動名稱 |
2023世界基礎與臨床藥理學大會 |
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活動日期 |
2023年7月4日 |
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唐獎講座時間 |
2023年7月4日, 8:30-9:20 (GMT+1) |
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唐獎講座地點 |
線上講座 |
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唐獎專題演講 |
2020生技醫藥獎得主馬克 · 費爾德曼 |
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唐獎專題演講 |
洞悉自體免疫的分子機制轉譯成有效的治療 |
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唐獎專題演講 |
自體免疫的分子機制在1980年代至1990年代才慢慢被了解。雖然在1970年代已經我們已經知道與人類白血球抗原群(HLA）有關的遺傳易感性，但它如何啟動免疫力一直是個謎。
我注意到在多個自體免疫部位上，MHC I和II的基因呈現表達上調，並提出假設，認為這個現象反映了抗原呈递能力的增加，因此引發了局部主動的免疫反應。為了驗證這一新觀點，我與同事使用人類自體免疫疾病組織，最初是來自甲狀腺，後來轉向用類風濕關節的組織，以解開關鍵之謎。其中最重要的問題是: 哪些分子標靶可能為風濕性關節炎患者帶來最大的臨床益處?這些患者有迫切的醫療需要，尤其在80年代初期，此病療效不佳，導致死亡率持續攀升，患者壽命平均少約十年。我們使用人類類風濕組織來闡明引發炎症和組織破壞的關鍵分子為何。我們採用了mRNA分析的方法來檢測關節組織中局部產生的介質，並專注於那些當時新被鑑定的細胞激素。我們的研究發現，促炎細胞激素在類風濕關節滑膜組織中增加了，包括IL-1、IL-2、IL-6、IFNg、TNFa、GM-CSF等。這引發了一個矛盾: 如果有這麼多種促發炎的細胞激素，哪一個或哪些可能是治療的標靶呢？
許多彼此競爭的研究團隊選擇放棄了這個研究，他們認定阻斷任何一種細胞激素都可能不會有益，因為其他的細胞激素仍然會促成發炎反應。人類滑膜組織在有效的培養條件下能持續產生細胞激素長達一週以上，這為測試抗體以確定潛在的治療靶點提供了實驗基地。阻斷TNF還被發現能減少其他重要的促炎細胞激素（如IL-1、IL-6和GM-CSF）的產生，從而引出了“TNF依賴型細胞激素之連鎖反應”的新概念，並幫助我們預測了抗TNF藥物的臨床療效。臨床試驗通常很慢且昂貴，因為要在一群很不同的患者中檢測出他們彼此的差異，這通常需要很多患者。如果只有一小部分患者從治療中獲益，且益處並不大，很難判斷一種新的療法是否成功。但第一種抗TNF的試驗（現在市售的藥品名為英夫利昔單抗（infiximab）並沒有這個問題。第一期試驗中的8位患者在臨床上都有良好的反應，疲勞、疼痛、關節腫脹的情況都迅速減少。通常如果臨床效果很好，試驗規模可以比預期縮小、進行速度更快：所以第2期試驗只有72名患者，第3期試驗則不到500名患者。
英夫利昔單抗（infliximab）是首次在常見疾病長期使用的成功單株抗體藥物，因此引領了一場醫療革命。由於森拓可(Centocor)公司允許Ravinder Maini和我在試驗發表前公開顯示療效，這使得其他公司能加入開發抗TNF單株抗體的競爭，同時也開拓了這個領域，使患者和製藥業都受益匪淺。製藥業有了一種新型治療方法，並大量投資於單株抗體治療。這也促使了單株抗體癌症藥物的蓬勃發展，抗HER2的曲妥珠單抗(trastuzumab）就是其中的先驅。
我會在演講中討論這個領域的進展。 表單的底部
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