年期:2019-2021
經費:約330萬
背景介紹
急性骨髓性白血病（AML），是一種骨髓與周圍血液中未成熟白血球大量增生的血液惡性腫瘤。四十年來未有治療上的突破，成人的五年存活率約25%，因此有必要對此疾病有更深入的研究，以期找到新的治療方法提高存活率。
白血病的生成是由多重突變一步一步累積而成的。我們曾經在體外的實驗中證明，轉錄因子CEBPA先發生突變的情況下，若再發生促進增生的訊息傳遞分子CSF3R突變，這樣才會導致白血球的發育成熟過程被打斷而造成AML，順序反之則不然，因此突變的發生順序是很重要的。本實驗室進一步追究這個現象的成因，乃因正常細胞中的CEBPA會與強化子（enhancer）結合並且將它們活化，進而提高促進顆粒性白血球成熟之相關基因的表現，但如果CEBPA突變了，透過表關遺傳修飾之改變，enhancer不再活化而白血球停止分化成熟，進而造成白血病。
LSD1是會抑制enhancer的去甲基酶。在CEBPA/CSF3R突變的AML體外細胞實驗中，以藥物抑制LSD1或是抑制CSF3R下游的訊息傳遞鏈，均有抑制AML的效果，但是分別在動物實驗都無助於提高存活率。但是當兩種藥物一起使用的時候，卻成功使白血球數量回復正常並且提高存活率，顯示這是治療CEBPA/CSF3R突變的AML非常有潛力的策略。
研究提案
我們提出假設，認為那些阻礙分化的突變會產生一個共同的「表關遺傳景觀」（epigenetic landscape），在獲得其他訊息傳遞突變之後，就會將細胞導向AML的發展。我們希望能擴展研究至更多的突變組合，了解其中促進表關遺傳改變的仲介者，並從中開發新的治療策略。主要的三個研究方向如下：
一、界定突變順序對於表關遺傳修飾的影響
二、進一步釐清LSD1在CEBPA/CSF3R突變的AML中所扮演的角色
三、測試LSD1抑制劑在CBF/CEBPA突變的AML中是否也有治療潛力
期望結果
雖然已知突變順序對AML發展有影響，但尚須了解相關的早期生物機制。透過這些實驗，我們將了解 (1)其他突變成因所導致的AML是否也受突變順序的影響；(2)辨識CEBPA所影響的enhancers；(3)判斷LSD1在CEBPA突變導致的分化阻斷中扮演什麼角色；(4)利用病人的AML樣本評估LSD1抑制劑的有效性。