小分子、大影響 ── GLP-1 如何改寫糖尿病與肥胖的治療版圖

GLP-1 不僅能控制血糖，還能用於減重，發現歷程展現了基礎科學是科技創新的原動力。

GLP-1藥物看似突然間的爆紅，其實經歷了超乎想像的漫長發展。

撰文/陳其暐

重點提要
   1.全球熱銷的減重神藥GLP-1， 原本是用於治療第二型糖尿病，卻在對抗肥胖上掀起了前所未有的醫學革命。
   2.這場醫學革命始於不起眼的鮟鱇魚，在三位科學家個別的研究下，意外開啟了GLP-1 的應用大門。
   3.GLP-1 藥物的應用前景遠超乎科學家最初的預期，可能在降低心血管疾病、改善成癮方面也有功效。

      去年耶誕假期，太空探索科技（ SpaceX ）、特斯拉創辦人馬斯克（Elon Musk ）突然在社群媒體X上發佈一張相片，他扮成聖誕老人，驕傲地插著腰，秀出那平坦的腹部――過去那碩大的啤酒肚已消失無蹤。他在貼文上自稱是「胰妥讚耶誕老人」（ Ozempic Santa ），後來又隨之澄清，他其實使用的是猛健樂（ Mounjaro ）。

      這篇貼文一出，這些減重藥劑立即成為Google 熱門關鍵字，讓渴望瘦身的人們燃起了無窮希望。今年年中，週纖達（Wegovy ）、猛健樂兩款可用於減重的藥物，也通過台灣食藥署的核可，正式成為處方用藥，頓時成為診間的熱門藥物。

      無論是胰妥讚、週纖達或是猛健樂，這些藥物的共同特點，就是會刺激類升糖素胜肽-1（ GLP-1 ）受體，使得腸道分泌更多GLP-1。GLP-1 在人體具有多重功能，包括促進胰島素分泌，因此可用於治療第二型糖尿病；抑制升糖素（ glucagon ）分泌，幫助減緩血糖濃度上升；以及延長食物在胃中停留的時間，增加飽足感與減少食慾等。

      所以只要施打這類刺激GLP-1 受體的藥物，就能更為容易地降低體重，而且效果相當顯著。以猛健樂為例，根據禮來藥廠（Eli Lilly ）所進行的三期臨床試驗結果，只要每星期注射一次，受試者在持續使用一年後，平均可減輕約20%的體重。這也讓這些俗稱「瘦瘦針」的藥物，在臉書等社群平台掀起了眾多討論，許多人都紛紛分享自己的施打成果。

      不過，這些藥物看似突然間的爆紅，其實經歷了超乎想像的漫長發展。最早投入GLP-1 研究的科學家之一，莫屬於曾任職於美國哈佛大學醫學院教授、麻州綜合醫院醫師的哈本能（ Joel Habener ）。

鮟鱇魚體內的秘密

      早在1980 年代時，哈本能就開始投入內分泌學領域，平時除了在麻州綜合醫院內分泌科看診，也投入副甲狀腺相關研
究，後來在霍華休斯醫學研究院提供豐厚經費的資助下，轉向研究升糖素，希望能釐清升糖素的作用機制。

      現在知道，升糖素是由胰腺所分泌，能夠在血糖過低時，促使肝臟分解肝醣來提高血糖濃度。然而，當年科學界對於升糖素的生成方式一無所知。因此哈本能制定了一項研究計畫，打算從大鼠的胰腺中分離出內分泌細胞，並利用重組DNA技術來找出升糖素的相關基因。

      當時重組DNA技術開始崛起， 這種技術能夠以人工方式自由排列和組合DNA序列，改變生物的特性，例如改良農作物，或是把重組後的DNA轉殖入細菌或細胞中表現，產出特定的蛋白質。然而，這種技術也讓哈本能在進行動物實驗時遇上了麻煩。

      曾與哈本能共事過的中央研究院院士王惠鈞分享，由於那時科學家尚未充份了解這種技術，並認為這種技術可能會對現有物種倫理帶來衝擊，因此美國國家衛生研究院決定先暫停所有在溫血動物上進行重組DNA的研究，審慎評估安全問題。

      如果不能用那些實驗室常見的溫血實驗動物，那該如何進行實驗呢？哈本能想起，實驗室裡有名研究生認識一位常提供實驗室研究樣本的漁夫，透過這名漁夫得知，波士頓當地的漁獲中常捕撈到鮟鱇魚，這種魚由於外表醜陋，完全不具有商業價值，常被漁民丟回海中。

      無巧不巧，鮟鱇魚屬於冷血動物，而且鮟鱇魚的內分泌與外分泌組織彼此分開，做起實驗更為方便；相較於大鼠的兩種分泌系統混合在一起，分離時非常麻煩，因此鮟鱇魚無疑是哈本能最佳的替代實驗對象。而哈本能的研究目標：內分泌細胞，就藏在一種稱為布洛克曼氏體、如彈珠般大的器官中。

    在布洛克曼氏體的細胞裡，哈本能發現了升糖素、胰島素等激素的基因序列，並找到了升糖素前驅蛋白（ proglucagon
）基因，升糖素前驅蛋白是多種激素的前驅物，在經過蛋白酶進一步切割後，就會形成升糖素等多種蛋白質。哈本能驚訝地發現，升糖素前驅蛋白的基因序列中，有一段序列所轉譯出的胜肽，與升糖素相似，卻不是升糖素，哈本能便將之稱為升糖素相關胜肽。

      哈本能認為，升糖素相關胜肽可能在腸道中扮演著重要角色，因此在美國國家衛生研究院解除溫血實驗動物的禁令後，哈本能重新採用大鼠做為實驗動物，從中發現大鼠具有與鮟鱇魚的升糖素相關胜肽極為相近的GLP-1 序列。

GLP-1 如何在生物體內發揮功能？

      接下來，哈本能與當時任職於麻州綜合醫院內分泌科胜肽合成設施負責人莫依索夫（ Svetlana Mojsov ）合作，希望能進一步找出GLP-1 在生物體內的活性形式。

    莫依索夫等人之所以要深入研究GLP-1 胜肽的生物活性，在於胜肽（ 可視為較為短鏈的蛋白質）與蛋白質在細胞內初步合成後，會猶如工廠般，依功能施予不同形式的加工，例如切割、摺疊、分子修飾等程序，才能正式開啟蛋白質的功能。而GLP-1 也很有可能會經歷這些程序，這意味著哈本能最初在內分泌細胞中找到的GLP-1 序列，很可能與實際在腸道中發揮功能的GLP-1 結構並不完全相同。

      莫依索夫在與哈本能合作之時，已在研究升糖素上累積豐富經驗，且成功用固相合成法把個別胺基酸組合成升糖素。基於研究升糖素的知識，當莫依索夫看見GLP-1 的胺基酸序列時，便立刻注意到GLP-1 的第六個胺基酸是精胺酸（ arginine ），莫依索夫推測，在細胞內很有可能會把GLP-1 的前六個胺基酸切除，僅留下剩餘的31 個胺基酸，莫依索夫把這個較小的片段稱為GLP-1（ 7-37 ）。

      為了證實她的假設，莫依索夫用固相合成法合成出大量的GLP-1（ 7-37 ）， 並使用抗體與放射免疫分析法（ radioimmunoassays ）來純化出近900 毫克的高純度GLP-1（ 7-37 ）。在獲得了足夠的GLP-1（ 7-37 ）後，莫依索夫採用美國哈佛大學醫學院附設喬斯林糖尿病中心（ Joslin Diabetes Center ）研究員威爾（ Gordon Weir ）開發的灌流大鼠胰腺系統（ perfused rat pancreas system ），顯示當GLP-1（ 7-37 ）的濃度提高，大鼠的胰島素分泌也會隨之提升。這些研究結果證實，GLP-1（ 7-37 ）便是GLP-1 在生物體內的活性形式。

王惠鈞解釋，GLP-1在未經修飾前，無法於GLP-1受體結合，只有在前六個胺基酸切除後，GLP-1 才能與GLP-1 受體緊密扣住，引發細胞後續的訊息傳導，促成了一連串複雜反應後，最終刺激胰島素的分泌。

      哈本能與莫依索夫也發現，GLP-1與升糖素雖然都來自同樣的前驅蛋白，但卻因為生物體內對於蛋白質的修飾作用，讓GLP-1 只在腸道中出現，而升糖素只在胰臟中分泌。這兩種功能截然相反的激素，以巧妙的方式調控人體血糖的平衡。這些發現為日後糖尿病治療開啟了一道曙光。

      在哈本能與莫依索夫如火如荼展開GLP-1研究的同時，位在大西洋另一端的丹麥，也有一位科學家展開了對GLP-1的深入研究，那就是哥本哈根大學教授霍斯特（ Jens Juul Holst ）。

發掘GLP-1 的巨大潛力  

      霍斯特曾在哥本哈根大學附設教學醫院「比斯佩布傑格醫院」擔任十多年的外科醫師，由於時常接觸腸胃道手術，讓霍斯特自然而然對腸胃道研究產生興趣，特別是腸泌素（ 腸道所分泌的荷爾蒙）在腸道中所扮演的角色。

      霍斯特在研究病例時發現，有些病人在接受十二指腸潰瘍手術後出現餐後低血糖的症狀，這讓霍斯特與幾位研究人員十分好奇背後的成因。霍斯特認為，這種現象可能與一種尚未發現的腸泌素有關，便開啟了相關研究工作。

      1980 年代，霍斯特透過放射免疫分析法，發現腸道中有某種不同於升糖素的激素，經過數年的努力，成功從人體中純化出GLP-1，並確認了GLP-1 的結構，與哈本能和莫依索夫的研究結果相符。1990 年代初期，霍斯特與德國波鴻魯爾大學聖約瑟夫醫院的糖尿病科臨床研究主持人撓克（ Michael Nauck）共同發現GLP-1 在治療糖尿病上的巨大潛力。他們為糖尿病患者輸注含有GLP-1 的藥物長達四小時，成功使患者的血糖濃度降低至正常區間。當時主流醫治糖尿病的方法為施打胰島素，容易導致血糖過低；採用GLP-1能夠讓身體自動調控血糖濃度，只要血糖值降低至一定程度，身體就會停止分泌胰島素，副作用相對較低。

      儘管霍斯特等人證實了GLP-1 對於人體的療效，但當時醫藥界並沒有給予GLP-1 太多的關注，直到1993 年，長期投入糖尿病醫療市場的丹麥藥廠諾和諾德（Novo Nordisk ），在見證霍斯特成功證實GLP-1 能夠幫助第二型糖尿病患者維持正常血糖後，便決定投入開發GLP-1 藥物。

從實驗分子到臨床藥物     

      然而，GLP-1 在成為臨床用藥之前，還需要解決一個最大的難題：GLP-1 在人體內相當不穩定，半衰期極短，在幾分鐘內就會被人體中的二肽基肽酶- 4（ DPP-4 ）酵素快速分解。

      霍斯特團隊很快就找到一種直接的解決辦法， 就是抑制DPP-4 酵素的功能， 因而延長GLP-1 在體內留存的時間。這項研究結果在後續促成了2006 年默沙東（Merck Sharp & Dohme）藥廠開發出佳糖維（ Januvia ），提供給第二型糖尿病患者口服使用。

      另外一種途徑，則是仿造GLP-1 的結構，並進行化學修飾。王惠鈞舉例，把第八個胺基酸替換為2 - 氨基異丁酸（ 2-amino-isobutyric acid ），降低DPP-4 對分子的分解效力；又例如索馬魯肽（ Semaglutide ），在第26 個胺基酸接上一條脂肪酸分子，能夠增加對白蛋白的親和力，進而大幅延長藥物的半衰期。

      除了著眼於GLP-1 在糖尿病上的功用，研究人員更發現，只要增加這些糖尿病藥物的劑量，就能夠達到減重的效果，於是吸引更多藥廠投入減重藥物的開發。2014 年，原本用於治療第二型糖尿病的胰妥善（ Victoza ），經由諾和諾德藥廠改良後，搖身一變成為第一代瘦瘦筆「善纖達」。

      而近期台灣上市的猛健樂，則更加提升減重效果，其主要成份為替爾泊肽（ tirzepatide ），是一種雙受體促效劑，能夠同時與GLP-1 受體與葡萄糖依賴性促胰島素肽（ GIP ）受體作用，帶來更強效地穩定血糖、降低食慾等功用。未來，藥廠可能會進一步納入升糖素受體，製造出三重受體促效劑，為受肥胖困擾的人提供更多選擇。

      這些成果還遠遠不是終點。因為科學家知道，GLP-1 藥物尚有許多可改善的方向，例如常會引發腸胃道症狀；另外，GLP-1 藥物都必須要長期使用，才能維持減重效果；而長年使用可能存在未知風險，還需要更多研究成果來證實其安全性。

      但令人興奮的是，GLP-1 藥物未來將不只局限於糖尿病與控制體重，目前已有臨床試驗證實，GLP-1 藥物具有保護心血管的作用，可降低心臟病與中風風險。也有研究提及，GLP-1藥物有助於改善大麻與酒精成癮的問題。GLP-1的研究成果發展至今，或許早已超乎科學家當初的預期。

      2024 年唐獎表彰哈本能、莫依索夫、霍斯特三人對GLP-1 研究的卓越貢獻，授予生技醫藥獎殊榮。這一切，都從鮟鱇魚的巧合開始，而後帶來了一場前所未有的醫學革命。