唐獎大師論壇LNP先鋒庫利斯壓軸登場 安全輸入細胞之奈米智慧防疫藥火箭
2022.09.28
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接連兩週共計五場的唐獎第五屆大師論壇,最末場今(9/28)日來到新竹的清華大學,由2022唐獎生技醫藥獎得主:彼得·庫利斯(Pieter Cullis)以「脂質奈米顆粒、基因治療及COVID-19 mRNA疫苗」為題壓軸登場。這場由清華大學與唐獎教育基金會共同主辦,並由具生醫背景而新任之高為元校長親自主持,還有中央研究院生醫轉譯研究中心吳漢忠主任、林口長庚醫院邱政洵副院長及Onward Therapeutics SA葉常菁董事長擔任與談人。

 

庫利斯博士開創的脂質奈米顆粒(LNP)可以包裹核酸基底的藥物,將其有效地傳送到目標細胞或器官,此技術讓mRNA疫苗平台及療法得以成功開發。庫利斯博士在演講中講述其開始於1972年,50年的研究生涯和近30年研發脂質傳遞系統的發展歷程,因為對脂質生物膜產生濃厚的興趣,他從物理學逐步踏入生物醫學領域,通過長期的探討及與許多夥伴的合作,首先開發出了微脂體,並持續優化用以傳遞更多不同特性的藥物,最終成功開發出了LNP。精采的主題與內容吸引了數百位清華大學的學生、教職員、及校外研究人員及生技廠商到現場及線上聆聽。

 

庫利斯博士指出遺傳性藥物之基因療法具有治癒大多數疾病的潛力,但核酸藥物在體內會被迅速分解,即使到達目標組織也無法滲透到細胞中,因此需要複雜的傳送系統才能達到醫療效果,而LNP 技術正可以巧妙地完成此傳送任務。此技術在藥物Onpattro 2018年通過美國FDA核准後即獲得臨床驗證。Onpattro 由含有TTR siRNA的LNP組成,透過靜脈注射能在肝臟(肝細胞中)治療遺傳性澱粉樣蛋白疾病,此疾病以往是無法治癒且致命的。他藉此分享LNP系統的發展歷程,說明如何使用相關技術來開發mRNA基因治療藥物。其中,LNP Covid-19 mRNA疫苗的開發即是最顯著與成功的例子,截至2021年,已經生產近30億劑。

 

精彩的演講後,高校長率先請教庫利斯博士為何可對研發脂質的堅持50年?庫利斯博士分享對基本科學研究的興趣是關鍵,即使研究這麼多年還是有很多不了解的地方,目前所知也只是冰山一角,而這正是脂質讓他覺得神奇與樂此不疲的原因!中研院吳漢忠主任回饋LNP技術成功從學界應用到生技產業,庫利斯博士對於物理、跨學科的研究是非常重要的基礎,讓人深受啟發。吳主任也提問疫苗副作用常和mRNA疫苗的LNP有關,庫利斯博士回應陽性脂質離子會透過聚乙二醇化的來提升穩定度,但引發過敏反應的情況目前科學界還沒有定論。至於毒性問題,和陽離子脂質的酸鹼值有關,愈接近中性則毒性愈高,但只要不接近PH值6.4,其耐受度很高,故庫利斯博士樂觀看待,認為毒性問題可被控制。

 

葉常菁董事長回饋從實驗室過渡到業界真的很不容易,基因療法具有治癒大多數疾病的潛力,但研究脂質配方是否有限制或較大挑戰?庫利斯博士回饋人體內有許多物理屏障,透過靜脈注射要進入大腦目前技術上是做不到的,但輸送到肝臟則有很好的轉染效果。庫利斯博士也提到mRNA療法相對來說是好控制且安全的,與基因編輯技術不同,其不會進入細胞核及改變基因結構.

 

葉董事長再請教庫利斯博士研發LNP時不同配方的篩選關鍵因素?庫利斯博士首先說明LNP關鍵技術本身很複雜,若傳輸系統沒有定義清楚,每次製作出結果就會令人混淆,因此傳輸系統的大小、劑量等參數都要定義清楚,即可提升實驗效率。其次毒性方面不能只看效價,臨床上需思考治療期間,因毒性會隨治療期增加而倍增。然多久會產生毒性也有不同情況,或許也會發生臨床上有毒性但動物實驗則否的現象。針對邱副院長有關纖維性囊腫基因治療的提問,庫利斯博士回饋目前靜脈注射還是較好的應用方式,希望未來有個系統能在體內循環更長的時間,更期許未來LNP能結合X光或放射線來製造開關。

 

觀眾提問研究旅程要如何克服挑戰?庫利斯博士強調跟團隊合作能帶來更大的動力,碰到挫折可互相打氣,也讓研發過程更加有趣。而穩定的團隊也有助於募集經費去開發藥物。面對學者及現場觀眾的各式問題,庫利斯博士不吝分享已知,對於不清楚的部分也坦然說明,樂觀面對。他特別提及做研究難免會碰到難題,實驗不如預期時通常會學到更多東西,因是預期以外的成果,可幫助做更多思考。也可能因此找到新的方向 所以也不宜死守原先的假設。高校長最後以我們每天都在學習,最重要的是「熱情」與「好奇心」做為今日大師論壇的總結。更多的內容,請詳唐獎Youtube:https://youtu.be/KJh4BfXPgTo;英文版:https://www.youtube.com/watch?v=LoK94h9QFIM&t=4s

 

第五屆唐獎「生技醫藥獎」將獎項授予成功開發新型冠狀病毒(SARS-COV-2)mRNA疫苗的三位關鍵科學家:卡塔林·卡里科(Katalin Kariko)、德魯·魏斯曼(Drew Weissman)和彼得·庫利斯(Pieter Cullis),以表彰其發現關鍵的疫苗學觀念和方法,進而成功開發對抗新冠肺炎(COVID-19)之mRNA疫苗。其中,卡塔林·卡里科及德魯·魏斯曼發明了降低mRNA免疫原性的方法、彼得·庫利斯開發了脂質奈米顆粒系統,用以傳送mRNA疫苗。物理學博士的彼得·庫利斯是脂質奈米顆粒的開發先鋒,也是英屬哥倫比亞大學的教授,更是從分子層面研究膜結構和功能以開發有效治療藥劑的領導者,大部分FDA獲准或用於緊急醫療用途的脂質奈米顆粒都依賴他的技術。